膽汁酸的微生物代謝

次級(jí)膽汁酸是分泌到腸道中的初級(jí)膽汁酸在腸道細(xì)菌的作用下代謝而成的，這一環(huán)節(jié)在膽汁酸代謝中十分重要，有實(shí)驗(yàn)證明在無(wú)菌或抗生素治療的大鼠中，膽汁酸多樣性會(huì)顯著降低，其中牛磺酸結(jié)合的膽汁酸豐度顯著增加。次級(jí)膽汁酸代謝的過(guò)程主要分為兩步：

（1）解耦聯(lián)，與甘氨酸或牛磺酸結(jié)合后的膽汁酸在膽鹽水解酶（BSHs）作用下去結(jié)合，這是膽汁酸進(jìn)行下一步修飾的“網(wǎng)關(guān)反應(yīng)”。2019年，Song等對(duì)來(lái)自六大洲11個(gè)群體的人類腸道細(xì)菌BSHs進(jìn)行分類鑒定，共有591個(gè)菌株含BSHs蛋白序列，其分布在12門的117個(gè)屬中，分別為放線菌門Actinobacteria、擬桿菌門Bacteroidetes、衣原體門Chlamydiae、藍(lán)菌門Cyanobacteria、廣古菌門Euryarchaeota、厚壁菌門Firmicute、梭桿菌門Fusobacteri、浮霉菌門Planctomycetes、變形菌門Proteobacteria、螺旋體門Spirochaetes、互養(yǎng)菌門Synergistetes、疣微菌門Verrucomicrobia。

（2）7α-脫羥化，在腸道中，解耦聯(lián)后的游離膽汁酸在微生物的作用下進(jìn)一步經(jīng)7α-脫羥基轉(zhuǎn)化為次級(jí)膽汁酸。與初級(jí)膽汁酸類似，不同物種間生成的次級(jí)膽汁酸也不盡相同（表1）。人體內(nèi)CA和CDCA分別轉(zhuǎn)化為去氧膽酸（DCA）和石膽酸（LCA），小鼠α/β-MCA轉(zhuǎn)化為去氧鼠膽酸（MDCA），豬HCA轉(zhuǎn)化為豬去氧膽酸（HDCA）。早在1980年，就有研究發(fā)現(xiàn)腸道細(xì)菌Clostridium scindens VPI 12708 能將CA進(jìn)行7α-脫羥基化后轉(zhuǎn)化為DCA。Funabashi等對(duì)膽酸脫羥基的信號(hào)通路進(jìn)行解析，發(fā)現(xiàn)具有核心bai基因簇的菌株具有誘導(dǎo)脫羥基化的作用，這些菌株主要來(lái)自擬桿菌門Bacteroides、梭菌Clostridium、埃希氏菌屬Escherichia、真桿菌屬Eubacterium、乳桿菌Lactobacillus等。

腸道細(xì)菌對(duì)膽汁酸的分子修飾作用還包括差向異構(gòu)化，這也是豐富腸道膽汁酸多樣性的主要過(guò)程。需要特別注意的是，熊去氧膽酸（UDCA）在小鼠中屬于初級(jí)膽汁酸，但在人體內(nèi)是由CDCA經(jīng)過(guò)7α/β-異構(gòu)化后形成的，這種作用可通過(guò)梭菌Clostridium介導(dǎo)。在小鼠盲腸中分離出了3株菌（一株是Eubacteriumlentum，另外兩株屬于Fusobacterium）可將β-MCA通過(guò)6β-羥基氧化和6α-還原異構(gòu)化為ω-MCA，此外Clostridium也可介導(dǎo)這種轉(zhuǎn)化。β-MCA還可以發(fā)生6β-異構(gòu)化和7β-脫羥轉(zhuǎn)化為HDCA，但具體的作用菌株還未闡明。在膽汁酸的C3、C7、C12位羥基上發(fā)生氧化、差向異構(gòu)化形成一些氧代膽汁酸，如來(lái)自Actinobacteria和Firmicutes的多種腸道細(xì)菌通過(guò)3α羥類固醇脫氫酶（3α-HSDH）的作用將DCA和LCA轉(zhuǎn)化為3-oxoDCA和3-oxoLCA。3-oxoLCA又可在Gordonibacter pamelaeae、Eggerthella lenta、Clostridium citroniae、Ruminococcus gnavus等細(xì)菌的作用下進(jìn)一步發(fā)生3β-羥基氧化代謝為isoLCA，其中Eggerthellalenta和Ruminococcus gnavus可將3-oxoDCA轉(zhuǎn)化為isoDCA。

膽汁酸還可能發(fā)生5α/β-差向異構(gòu)化生成allo-BAs，如Li等從11個(gè)細(xì)菌屬（Bacillus、Bacteroides、Bifidobacterium、Catenibacterium、Collinsella、Eggerthella、Lachnospira、Lactobacillus、Parabacteroides、Peptoniphilus、Mediterraneibacter）中發(fā)現(xiàn)16種細(xì)菌可將3-oxoLCA轉(zhuǎn)化為3-oxoalloLCA。

膽汁酸對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)

腸道微生物群有助于初級(jí)膽汁酸向次級(jí)膽汁酸的生物轉(zhuǎn)化，改變膽汁酸的組成，進(jìn)而激活不同的受體信號(hào)影響宿主。而當(dāng)一些膽汁酸不耐受的細(xì)菌暴露于膽汁酸時(shí)，其細(xì)胞膜的完整性會(huì)受到破壞，從而可抑制細(xì)菌的過(guò)度生長(zhǎng)。也有證據(jù)表明膽汁酸可誘導(dǎo)細(xì)菌和哺乳動(dòng)物的DNA損傷，這可能也是膽汁淤積造成肝損傷的原因。Bernstein等在人肝癌細(xì)胞系HepG2中測(cè)定了膽鹽脫氧膽酸鈉（NaDOC）對(duì)細(xì)胞應(yīng)激相關(guān)的特異性基因啟動(dòng)子或反應(yīng)元件激活的影響，證明膽汁酸可激活與DNA損傷、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊相關(guān)的基因啟動(dòng)子，影響微生物生長(zhǎng)。艱難梭菌的孢子萌發(fā)可受到一些初級(jí)膽汁酸如CDCA的刺激，而次級(jí)膽汁酸（LCA、UDCA）對(duì)其有抑制作用。對(duì)艱難梭菌感染者進(jìn)行糞菌移植，可改變其微生物群和膽汁酸的組成，恢復(fù)一些可將初級(jí)膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級(jí)膽汁酸的微生物，具有一定的治療效果。膽汁酸還可以通過(guò)核受體調(diào)節(jié)小腸的抗菌性防御，膽汁酸通過(guò)激活FXR誘導(dǎo)參與腸保護(hù)的基因表達(dá)，有助于抑制細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)和回腸黏膜損傷。在培養(yǎng)的膽道上皮細(xì)胞中，CDCA和UDCA可分別通過(guò)兩種不同的核受體FXR和VDR誘導(dǎo)抗菌肽的表達(dá)，對(duì)抗有害微生物入侵膽道上皮。然而，膽汁酸也可以促進(jìn)某些耐膽汁酸細(xì)菌的增殖，如Bilophila wadsworthia、Escherichiacoli、Listeria monocytogenes以及一些表達(dá)BSH的乳酸桿菌和雙歧桿菌。

原文：熊淑琪.膽汁酸生理功能及其與腸道微生物互作研究進(jìn)展[J].生物技術(shù)通報(bào),2023,39(04):187-200.DOI:10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2022-0931.

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