肝在受損或部分切除（partial hepatectomy，PHx），殘余肝不發(fā)生炎癥和纖維增生的情況下，肝細(xì)胞可快速分裂增殖。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)膽汁酸（bile acids，BA）在肝再生過(guò)程中扮演重要角色。PHx后的前期，會(huì)引起B(yǎng)A超負(fù)荷，負(fù)荷過(guò)高時(shí)會(huì)加重肝損傷。而后期BA可誘導(dǎo)肝臟的保護(hù)性反應(yīng)和增殖反應(yīng)，促進(jìn)肝臟再生。

本文摘取了原文中關(guān)于膽汁酸作為信號(hào)分子參與相關(guān)信號(hào)通路對(duì)肝再生的正面作用，包括對(duì)肝臟的保護(hù)和促進(jìn)肝再生。

NEWS  BA和星狀細(xì)胞

星狀細(xì)胞是類視黃醇儲(chǔ)存細(xì)胞，存在于多個(gè)器官中。肝星狀細(xì)胞可以促進(jìn)慢性肝病中纖維瘢痕的形成。有研究發(fā)現(xiàn)，肝星狀細(xì)胞是駐留于肝臟的間充質(zhì)干細(xì)胞，它們不僅可以分化為脂肪細(xì)胞和骨細(xì)胞，還可分化為肝上皮細(xì)胞，例如肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞，在骨髓或脂肪組織中可分化為間充質(zhì)干細(xì)胞，星狀細(xì)胞通過(guò)上述分化機(jī)制促進(jìn)肝臟再生。在肝細(xì)胞分化過(guò)程中，星狀細(xì)胞和其他間充質(zhì)干細(xì)胞會(huì)短暫發(fā)展為具有上皮特征的肝祖細(xì)胞。在基于干細(xì)胞的肝損傷模型中，從肝臟和胰腺移植的星狀細(xì)胞能夠促進(jìn)肝臟再生，移植的星狀細(xì)胞也可以在骨髓中找到。Schumacher等發(fā)現(xiàn)濃度大于25 micromol/L的BA通過(guò)激活表皮生長(zhǎng)因子受體誘導(dǎo)星狀細(xì)胞增殖增加2.5-3倍。BA能激活肝星狀細(xì)胞中的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，此過(guò)程的詳細(xì)機(jī)制尚不明確。在膽汁淤積性肝病中BA 濃度升高會(huì)誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡和壞死，但BA濃度升高的同時(shí)可誘導(dǎo)表皮生長(zhǎng)因子受體活化，刺激肝星狀細(xì)胞增殖，肝星狀細(xì)胞對(duì)BA介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡具有抑制性。

NEWS  核受體

在PHx后肝再生的研究中，對(duì)FXR的研究相對(duì)已較為深入。FXR可以調(diào)節(jié)BA代謝、脂質(zhì)代謝以及葡萄糖代謝，這在肝再生過(guò)程中至關(guān)重要。FXR在肝臟和腸道中表達(dá)水平高，在肝再生的情況下，這構(gòu)成了肝腸信號(hào)交流的組成部分。肝內(nèi)BA可通過(guò)肝細(xì)胞FXR觸發(fā)有絲分裂和代謝信號(hào)以促進(jìn)肝再生。在上述機(jī)制的共同作用下，肝臟細(xì)胞得以增殖。活化的肝細(xì)胞FXR通過(guò) FOXM1B傳遞增殖信號(hào)，F(xiàn)OXM1B是一種轉(zhuǎn)錄因子，通過(guò)刺激細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶2（cyclin-dependent kinase 2，CDK2）和CDK1的蛋白表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)DNA復(fù)制和有絲分裂。CDK2對(duì)G1/S轉(zhuǎn)換至關(guān)重要，而CDK1使細(xì)胞周期從S期進(jìn)展為有絲分裂M期。肝細(xì)胞的FOXM1B在細(xì)胞周期水平影響細(xì)胞增殖，BA通過(guò)肝細(xì)胞FXR誘導(dǎo)了這一過(guò)程。除了促進(jìn)有絲分裂外，PHx的肝再生可能和肝細(xì)胞FXR誘導(dǎo)的代謝信號(hào)有關(guān)。Xie等發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞FXR可以激活線粒體中的丙酮酸脫氫酶激酶4（pyruvate dehydrogenase kinase 4，PDK4）。 PDK4與葡萄糖和某些氨基酸轉(zhuǎn)化為生物量的代謝有關(guān)，這在細(xì)胞增殖中至關(guān)重要。但目前還沒(méi)有直接證據(jù)表明PHx后PDK4酶活性增加，并且PDK4受多種信號(hào)調(diào)控，肝再生中FXR-PDK4軸的具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

FXR也在腸細(xì)胞中表達(dá)，BA刺激成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子15/19的表達(dá)，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子15/19被釋放到門(mén)靜脈血液中，通過(guò)激活肝細(xì)胞上的 FGFR4，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子15/19調(diào)節(jié)BA的合成，并作為“復(fù)肝機(jī)制”的一部分微調(diào)肝臟再生。

原文：曾勝瀾,王娜,張榮臻,等.肝再生中膽汁酸的作用機(jī)制研究進(jìn)展[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2022,28(08):635-640.

DOI:10.13210/j.cnki.jhmu.20210108.001.

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