本文綜述了溶血磷脂在健康與疾病中的新興作用，重點探討了其生物學功能、代謝機制及相關蛋白的作用，并評估了其在多器官系統中的潛在影響。

1.溶血磷脂酰膽堿

（Lysophosphatidylcholine, LPC）

溶血磷脂酰膽堿（LPC）是血液中最豐富的溶血磷脂，健康個體的血漿中LPC水平可高達150-500μM，在高血脂患者中可達到毫摩爾（mM）水平。LPC可攜帶飽和或不飽和脂肪酸，主要連接在sn-1位，其濃度是sn-2異構體的九倍。血漿中主要的LPC類型包括LPC16:0、LPC18:1、LPC20:4 和LPC22:6，占總LPC的90%以上。LPC主要來源于肝臟，原代小鼠肝細胞可將 LPC 分泌到培養基中，添加白蛋白可促進其分泌。LPC也可由LCAT（卵磷脂膽固醇酰基轉移酶）催化生成，或由PLA1/PLA2水解膜上的PC生成；此外，內皮脂肪酶（EL）也可通過水解HDL中的PC產生LPC。血漿中的 LPC 主要與白蛋白結合，少量存在于脂蛋白、紅細胞和血小板中。

溶血磷脂酰膽堿生理作用

發育與功能：LPC被認為是腦生長的重要因子，特別是在脂肪酸遞送過程中發揮關鍵作用。研究表明，MFSD2A（主要促進劑超家族結構域包含蛋白2A）是LPC的關鍵轉運蛋白，負責將必需脂肪酸（如DHA，二十二碳六烯酸）運輸到大腦。缺乏MFSD2A會導致腦內必需脂肪酸水平降低，從而影響神經元的膜合成和髓鞘形成。此外，LPC還通過抑制SREBP1/2通路調控新生脂肪酸的合成，表明大腦優先利用LPC攜帶的必需脂肪酸以支持正常發育。

炎癥與免疫調節：LPC具有促炎和抗炎雙重作用，其具體效應取決于其生化結構和環境。例如，LPC可以通過誘導細胞黏附分子表達來促進炎癥反應。然而，在某些情況下，LPC也可能表現出抗炎特性，例如含有DHA的LPC在sn-1位置時顯示出抗炎效果。此外，LPC還能通過G2A受體調節免疫反應。

血管功能與疾病：LPC在血管系統中具有復雜的作用。一方面，它能夠通過抑制乙酰膽堿介導的血管舒張而損害主動脈功能。另一方面，LPC還參與了動脈粥樣硬化的發病機制，包括單核細胞遷移和細胞因子表達的誘導。此外，高水平的LPC會加劇氧化應激，導致內皮細胞損傷，從而促進心血管疾病的發展。

作為信號分子：LPC不僅是結構脂質，還是一種重要的信號分子。例如，LPC可以激活特定的GPCR（G蛋白偶聯受體），如G2A和LPAR1，從而調節細胞行為。此外，LPC還可能通過其他未知受體參與鈣信號傳導。

圖1.溶血磷脂合成途徑圖示

2.溶血磷脂酰乙醇胺（Lysophosphatidylethanolamine, LPE）

溶血磷脂酰乙醇胺（LPE）可以通過磷脂酶PLA2作用于細胞膜上的磷脂酰乙醇胺生成。在血液中，LPE是第二豐富的溶血磷脂，濃度范圍為10到50μM，約占總血清磷脂的1%。LPE種類包括短鏈到長鏈脂肪酸。像LPC一樣，白蛋白也是LPE在血液中的載體，但產生循環LPE的細胞類型和組織仍然未被表征。

溶血磷脂酰乙醇胺生理作用

作為信號分子：LPE能夠通過特定的受體或信號通路調節細胞功能。例如，研究表明LPE可能通過G蛋白偶聯受體（如LPA1）激活下游信號通路，導致細胞內鈣離子濃度增加和磷脂酶C（PLC）的活化。這種信號傳導機制表明LPE在調控細胞行為中可能具有重要作用。

促進細胞遷移和血管生成：LPE被發現能夠誘導人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）的趨化遷移和管狀結構形成，這表明LPE在調節內皮細胞活性方面具有顯著作用。這些特性可能與血管生成和組織修復相關，提示LPE在傷口愈合和血管發育中的潛在功能。

免疫調節作用：盡管具體機制尚不完全清楚，但LPE可能參與免疫調節過程。例如，某些研究指出LPE可以通過激活特定受體（如LPA1或CD97）影響癌細胞的遷移和侵襲能力。此外，LPE還可能通過調節炎癥因子的釋放參與免疫反應。

神經保護和神經活性作用：LPE在神經系統中也可能發揮重要作用。例如，Grifola frondosa（一種食用菌）中的LPE被證明能夠通過激活MAPK信號通路表現出神經營養活性。這表明LPE可能在神經保護或神經再生中具有潛在應用價值。

與其他生物分子的協同作用：LPE通常與其他溶血磷脂（如LPC、LPA）共同存在于血液中，并可能通過協同作用調節多種生理過程。例如，LPE與白蛋白結合后能夠在血液中穩定存在，并可能通過這種方式調節其生物利用度。

3.溶血磷脂酸

（Lysophosphatidic acid, LPA）

溶血磷脂酸（LPA）是最簡單的溶血磷脂形式，血漿中濃度范圍為0.1-1μM，血清中可達5-10μM。LPA物種包括LPA16:0、LPA18:0、LPA18:1、LPA18:2、LPA20:4和LPA22:6。這些LPA物種可以通過兩條主要途徑合成。首先，在血小板和血漿中，溶血磷脂如LPC、Lyso-PS和LPE可以通過自分泌素（ATX，基因名為ENPP2）轉化為LPA。其次，通過磷脂酶D或二酰甘油激酶從磷脂生成的磷脂酸（PA），可以直接通過PLA1或PLA2的作用轉化為LPA。

溶血磷脂酸生理作用

分泌型PLA2-IIA（SPLA2-IIA），最初被提出是一種源自肝細胞的急性期蛋白，其在免疫防御中發揮作用，其通過與血漿膜表面上的PC結合的能力，能夠水解細胞膜，從而產生比任何其他類型的PLA2更強的殺菌效果。sPLA2-IlA特別是在病理生理條件下，誘導血小板來源的細胞外囊泡釋放LPA。這種酶通常在各種細胞受到促炎細胞因子的刺激時釋放，并在炎癥部位積累，它能夠選擇性地水解從Ca2+負載的紅細胞和激活的血小板釋放的微囊表面暴露的磷脂酸。因此，血漿中sPLA2-IIA的高濃度是炎癥性疾病中觀察到的關鍵標志物。盡管sPLA2-IIA僅對分泌的LPA占很小比例，但它可能是某些微環境中LPA積累的重要來源，特別是在炎癥部位。

循環LPA的生理作用是通過刺激LPA受體來誘導信號傳遞。目前已知有六種LPA受體（LPAR1-6），它們具有不同且部分重疊的功能。前三種LPA受體，即LPAR1-3，被歸類為內皮細胞分化基因（EDG）家族；EDG2/LPAR1、EDG4/LPAR2和EDG7/LPAR3，這些受體在組織中的分布有所不同。LPAR4-6屬于非EDG純化基因家族，與LPAR1-3在系統發育上更為遠親。作為LPC水解過程中主要的LPA生成酶，ATX的功能與LPA的信號作緊密相關。

4.溶血磷脂酰肌醇

（Lysophosphatidylinositol  LPI)

LPI是一種溶血甘油磷脂，其頭部基團為肌醇。LPI主要通過磷脂酶PLA1和PLA2的作用生成，這些酶分別從甘油磷脂的sn-1和sn-2位置去除脂肪酸。在人體血漿中，LPI通常以低濃度（＜0.1μM）存在，但在某些病理條件下中，其水平顯著升高至約15μM。此外，肥胖個體中也檢測到高水平的LPI，這表明其可能與肥胖相關的代謝過程有關。

溶血磷脂酰肌醇生理作用

LPI的生理功能與其在調節脂質儲存和脂肪細胞分化中的作用密切相關。研究表明，LPI通過上調脂質生成基因來促進脂質儲存，并推動前脂肪細胞向成熟脂肪細胞的分化，從而與肥胖的發生機制相關聯。此外，LPI的具體受體尚未完全明確，但已有研究提示其可能通過特定信號通路參與調控細胞活動。在胰島中刺激胰島素分泌，與胰島素協同促進細胞增殖。

編譯：伏曉曉

原文：Tan S T, Ramesh T, Toh X R, et al. Emerging roles of lysophospholipids in health and disease[J]. Progress in Lipid Research, 2020, 80: 101068.

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