法尼醇X受體（FXR）是核受體超家族的成員，最初于1995年從大鼠肝臟cDNA文庫中克隆出來。后續(xù)研究證明，特定膽酸（BAs），如鵝去氧膽酸（CDCA）和膽酸（CA），是FXR的內(nèi)源性配體。

FXR在肝臟甘油三酯代謝中的作用

20世紀70年代，人們發(fā)現(xiàn)了膽汁酸與甘油三酯TG代謝之間的關系。最初的證據(jù)來自觀察到，使用CDCA治療膽結石時，循環(huán)中的甘油三酯水平降低；相反，接受膽汁酸螯合樹脂治療的患者血清甘油三酯和VLDL水平升高。此外，單基因家族性高甘油三酯血癥患者表現(xiàn)出回腸膽汁酸吸收缺陷，而由于CYP7A1缺乏導致膽汁酸合成減少的人群則表現(xiàn)出血清甘油三酯濃度升高。這些臨床觀察結果表明，膽汁酸與甘油三酯代謝之間存在直接關系。FXR在TG代謝中的重要性在FXR缺陷小鼠中得到了進一步證實，這些小鼠表現(xiàn)出明顯的肝脂肪變性和高甘油三酯血癥。此外，F(xiàn)XR雜合子小鼠在短期高脂飲食（HFD）后也表現(xiàn)出肝脂肪變性和高血脂癥。內(nèi)源性和合成FXR激動劑的降TG效應也在其他嚙齒動物模型中進行了評估。例如，CA防止了高甘油三酯血癥KK-A(y)小鼠模型的肝臟TG積累和VLDL分泌。此外，合成FXR激動劑GW4064能夠預防肥胖小鼠的肝臟脂肪變性。

在分子水平上，F(xiàn)XR通過調(diào)節(jié)肝臟新合成脂肪生成來控制TG代謝。FXR的激活抑制了SREBP-1c的表達，這是一種關鍵的轉錄因子，通過誘導參與脂肪生成的關鍵酶如脂肪酸合成酶（FAS）來調(diào)控肝臟TG合成。FXR對SREBP-1c表達的抑制是通過涉及小異二聚體伴侶（SHP）的信號級聯(lián)介導的，SHP能夠與肝臟受體同源物1（LRH1）相互作用，從而減弱肝臟X受體（LXR）誘導SREBP-1c表達的作用。然而，一些研究表明，轉基因小鼠由于過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）和SREBP-1c基因的間接激活而發(fā)展出肝脂肪變性。刪除SHP改善了ob/ob小鼠中的TG積累，這表明SHP在肝臟TG代謝中的作用多樣且復雜。未來的研究還需確定SHP是否是FXR對DNL抑制作用所必需的。最近的一項研究指出，F(xiàn)XR的激活誘導肝臟羧酸酯酶1的表達，這對于FXR控制的脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)至關重要。

除了抑制新合成脂肪生成外，F(xiàn)XR激活還調(diào)節(jié)游離脂肪酸氧化和甘油三酯清除。在人肝細胞中，F(xiàn)XR激動劑被證明能誘導PPARα及其靶基因的表達，以促進游離脂肪酸氧化。FXR激活還通過SHP抑制微粒體甘油三酯轉移蛋白（MTTP）的表達，進而抑制肝細胞核因子4α（HNF4α）對MTTP啟動子的轉錄激活，從而減少肝臟VLDL的產(chǎn)生。此外，F(xiàn)XR通過誘導APO CII表達增加脂蛋白脂肪酶（LPL）活性并促進甘油三酯水解。綜上所述，F(xiàn)XR激活通過抑制新合成的脂肪生成并促進TG氧化和清除來減少肝臟脂肪變性和高血脂癥（圖1A)。

鑒于肥胖與NAFLD密切相關，我們推測FXR可能在肥胖個體的肝臟中被下調(diào)或功能失調(diào)。確實，我們和其他研究者發(fā)現(xiàn)，在肥胖的動物和人類中，肝FXR表達顯著減少。機制研究表明，F(xiàn)XR受陰陽1（YY1）蛋白下調(diào)，該蛋白通過結合其第一個內(nèi)含子干擾FXR基因轉錄。此外，我們發(fā)現(xiàn)自發(fā)衰老小鼠中FXR顯著下調(diào)，這是由于ER應激導致HNF1α轉錄活性降低所致。這些研究共同表明，F(xiàn)XR的下調(diào)可能在肥胖和與衰老相關的脂肪肝（圖1B)中起因果作用。有趣的是，F(xiàn)XR還在酒精誘導的肝臟TG滯留的發(fā)病機制和進展中發(fā)揮重要作用。在酒精性肝病的小鼠模型中，慢性乙醇攝入功能上損害了FXR的活性。此外，其特異性激動劑WAY-362450或INT747激活FXR，挽救了FXR活性，從而減輕乙醇引起的肝損傷、脂肪變性和膽汁淤積。此外，F(xiàn)XR的激活被證明可以防止果糖誘導的肝脂肪變性，這表明FXR在預防肝臟TG蓄積中具有多種不同的作用。

圖1.正常肝臟(A)和非酒精性脂肪肝NAFLD (B)中肝葡萄糖和甘油三酯代謝的FXR調(diào)控途徑。膽汁酸或合成的FXR激動劑（如GW4064、WY-362450、INT747)激活肝臟中的FXR以調(diào)節(jié)基因，對葡萄糖和甘油三酯代謝至關重要。

FXR：①抑制糖異生、TG合成及通過SHP介導的VLDL外排；②通過PPARα增強FFAs的β氧化；③通過Apo-C II促進TG清除。

肥胖或衰老時FXR的下調(diào)會導致肝脂肪變性。在肥胖狀態(tài)下，F(xiàn)XR被陰陽1（YY1）蛋白下調(diào)，該蛋白通過結合其第一個內(nèi)含子干擾FXR基因轉錄。在衰老過程中，肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激被激活，通過抑制肝細胞核因子1α（HNF1α）的轉錄活性來抑制FXR表達。

FXR在肝臟葡萄糖代謝中的作用

近年來，F(xiàn)XR在肝臟碳水化合物代謝中的生理作用也逐漸顯現(xiàn)。研究表明，激活FXR可減少肝臟糖異生，抑制糖酵解并誘導糖原合成（圖1A)。然而，一組體外研究集中在FXR對糖異生酶的調(diào)控上，結果卻相互矛盾。一些研究顯示，膽汁酸或非甾體FXR激動劑GW4064抑制人肝癌細胞中PEPCK和G6Pase的表達，而其他研究則表明，F(xiàn)XR的激活會增加原代肝細胞中PEPCK的表達和葡萄糖輸出。值得注意的是，富含膽汁酸的飲食顯著降低了野生型小鼠的空腹血糖，以及肝臟中的PEPCK和G6Pase mRNA水平，但在FXR或SHP缺陷的小鼠中則沒有這種效果，這進一步支持了FXR-SHP調(diào)控途徑抑制糖異生的假設。支持這一觀點的是，SHP的過表達也減少了糖異生基因的表達。此外，GW4064處理或通過腺病毒遞送持續(xù)激活的FXR，通過抑制PEPCK和G6Pase在db/db和KK-A(y)糖尿病小鼠中的表達，減少了高血糖。在分子水平上，PEPCK和G6Pase在肝細胞核因子4α（HNF4α）、糖皮質(zhì)激素受體α（GRα）和叉頭轉錄因子1（FOXO1）的共同作用下，與過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α（PGC1α）協(xié)同正向調(diào)控。FXR誘導的SHP表達反過來破壞了PGC1α與上述轉錄因子之間的相互作用，最終導致糖異生減少。此外，F(xiàn)XR被證明通過抑制碳水化合物反應元件結合蛋白（ChREBP）的轉錄活性，抑制了葡萄糖誘導的多個糖酵解基因的轉錄，如肝臟型丙酮酸激酶基因（L-PK）。此外，通過FXR介導的GSK3β磷酸化誘導，糖原合成在db/db小鼠中也可以被促進。與此一致的是，F(xiàn)XR缺陷小鼠的肝糖原含量降低。

FXR還調(diào)節(jié)胰島素信號。天然和合成的FXR激動劑激活FXR，或過表達FXR，可降低糖尿病小鼠的血糖水平并改善其胰島素敏感性。相反，F(xiàn)XR失活會破壞葡萄糖穩(wěn)態(tài)，表現(xiàn)為葡萄糖耐受受損和胰島素敏感性降低。FXR缺陷小鼠表現(xiàn)出外周胰島素抵抗，這表現(xiàn)為葡萄糖利用率降低。FXR缺陷小鼠外周胰島素抵抗的分子機制尚不完全清楚。這些機制可能與循環(huán)中升高的FFAs和外周組織中TG含量增加有關。最近，幾項研究表明，F(xiàn)XR介導的胰島素敏感化作用可能部分涉及成纖維細胞生長因子19（FGF19）和FGF21的誘導，這兩種新出現(xiàn)的代謝細胞因子。鑒于脂聯(lián)素可能介導FGF21的一些代謝效應關于葡萄糖穩(wěn)態(tài)和胰島素敏感性，仍需進一步研究以探討FXR與脂肪因子（包括脂聯(lián)素）之間的關系。值得注意的是，最近的一項研究表明，在FXR缺陷小鼠中，垂直袖狀胃切除術（VSG）對減輕體重和改善葡萄糖耐受性的效果顯著減弱，這表明FXR在VSG的有益效應中起著關鍵作用。

此外，新興研究揭示了FXR可能還調(diào)節(jié)其他代謝組織中的葡萄糖穩(wěn)態(tài)。例如，在胰腺β細胞中敲除FXR導致胰島素分泌受損。FXR缺陷小鼠還表現(xiàn)出脂肪組織質(zhì)量減少、血清瘦素濃度降低以及血漿游離脂肪酸水平升高。來自FXR缺陷小鼠的胚胎成纖維細胞顯示脂肪細胞分化受損，表明FXR在脂肪生成中起著直接作用。與之一致的是，GW4064增強了胰島素刺激下3T3-L1脂肪細胞的葡萄糖攝取。此外，F(xiàn)XR激動劑還改善了肥胖小鼠和大鼠內(nèi)臟前脂肪細胞的胰島素抵抗。FXR通過上調(diào)PPARγ促進脂肪細胞分化，并干擾Wnt/β-連環(huán)蛋白通路。換句話說，F(xiàn)XR在調(diào)節(jié)脂肪生成和胰島素信號傳導中也發(fā)揮著重要作用。

結論

FXR在肝臟甘油三酯穩(wěn)態(tài)、葡萄糖代謝以及膽酸穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中發(fā)揮著至關重要的有益作用。FXR可降低肝臟TG含量和血清TG水平，改善胰島素抵抗和高血糖。因此，F(xiàn)XR激動劑(膽汁酸及其衍生物)在治療NAFLD、血脂異常和2型糖尿病方面具有廣闊前景。

編譯：伏曉曉

原文：Jiao Y, Lu Y, Li X. Farnesoid X receptor: a master regulator of hepatic triglyceride and glucose homeostasis[J]. Acta Pharmacologica Sinica, 2015, 36(1): 44-50.

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