圖1.熊去氧膽酸的結(jié)構(gòu)示意圖

熊去氧膽酸 (ursodeoxycholic acid，UDCA) 化學(xué)名為3α，7β-二羥基-5β-膽甾烷-24-酸，分子式C24H40O4，相對(duì)分子質(zhì)量392.56。UDCA是由膽固醇衍生而來的天然親水性膽汁酸。口服UDCA后，可通過抑制膽固醇在腸道內(nèi)的重吸收和降低膽固醇向膽汁中的分泌，從而降低膽汁中膽固醇的飽和度，進(jìn)而使膽固醇結(jié)石逐漸溶解。口服UDCA后，還可劑量依賴性地增加總膽汁酸中UDCA的含量，使其成為主要的膽汁酸成分，替代傾向于聚集的、有毒害作用的內(nèi)源性疏水性膽汁酸。此外，UDCA 還具有以下作用：保護(hù)受損的膽管上皮細(xì)胞，使其免受膽汁酸的毒害作用；抑制肝細(xì)胞凋亡；免疫調(diào)節(jié)作用；通過肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞刺激膽汁分泌。本文從 UDCA 臨床應(yīng)用和指南推薦角度，通過總結(jié)其在疾病的應(yīng)用、不良反應(yīng)和藥學(xué)監(jiān)護(hù)等，為 UDCA 的臨床合理應(yīng)用提供參考。

1.UDCA的臨床應(yīng)用

UDCA在國內(nèi)批準(zhǔn)主要用于膽囊收縮功能正常且X射線能穿透的膽囊膽固醇性結(jié)石，膽汁淤積性。肝病 ( 如原發(fā)性膽汁性膽管炎 )，用于膽汁反流性胃炎，膽汁缺乏性脂肪瀉，治療回腸切除術(shù)后脂肪瀉，預(yù)防藥物性結(jié)石等。

1.1膽石癥

UDCA 通過改變膽汁黏度而起作用，可以在幾周內(nèi)緩解癥狀。UDCA通過對(duì)膽石表面和中心的膽固醇增溶作用而溶解膽石，還可抑制并減少腸道吸收膽固醇、促進(jìn)膽囊排空。UDCA的劑量一般為10mg·kg-1·d-1，分 2-3 次服用，以幫助維持夜間膽汁酸分泌，減少過飽和膽汁的分泌，增加膽石溶解速度。UDCA溶解直徑≤20mm膽石的總體成功率為30%-50%。

1.2 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥 (intrahepatic cholestasis ofpregnancy, ICP) 的特征為瘙癢和血清膽汁酸升高，通常發(fā)生于妊娠后期和（或）晚期妊娠，分娩后迅速消退。ICP是最常見的妊娠期特有肝病。UDCA是ICP治療瘙癢的首選治療藥物，大多數(shù)患者對(duì)該藥耐受良好，但多達(dá)25%的患者報(bào)道有輕度惡心和頭暈。

1.3 原發(fā)性硬化性膽管炎

原發(fā)性硬化性膽管炎 (primary sclerosing cholangitis,PSC) 是一種病因不明的慢性進(jìn)行性疾病，特征為肝內(nèi)及肝外膽管樹的中等及大膽管的炎癥、纖維化及狹窄。UDCA在PSC

的所有治療藥物中研究最為廣泛。現(xiàn)認(rèn)為UDCA是通過以下機(jī)制發(fā)揮對(duì)膽汁淤積病況的作用：使膽管上皮細(xì)胞免受細(xì)胞毒性疏水性膽汁酸作用、刺激肝膽管分泌、抑制膽汁酸誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡而保護(hù)肝細(xì)胞，以及誘導(dǎo)抗氧化作用。

1.4 嬰兒腸衰竭相關(guān)肝病

在因腸衰竭而依賴腸外營養(yǎng)的嬰兒中，有很大一部分會(huì)發(fā)生膽汁淤積性肝病。該病在有早產(chǎn)和/或腸切除（短腸綜合征）病史的嬰兒中尤為常見，也是這些患兒出現(xiàn)并發(fā)癥、行肝移植和死亡的一個(gè)主要原因。腸衰竭相關(guān)肝病 (intestinal failure-associated liver disease, IFALD) 定義為腸衰竭的內(nèi)科及外科治療導(dǎo)致的肝病。有限的證據(jù)表明，UDCA 對(duì)IFALD 相關(guān)生化異常可能有輕度影響。

1.5 原發(fā)性膽汁性膽管炎

原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis,PBC)以前稱為原發(fā)性膽汁性肝硬化，特征為免疫反應(yīng)持續(xù)攻擊小葉內(nèi)膽管，最終導(dǎo)致肝硬化和肝衰竭。因早期確診以及UDCA的廣泛使用，過去20年中PBC患者的預(yù)后有很大改善。UDCA可延緩發(fā)展至終末期肝病的進(jìn)程，提高生存率，且藥物耐受良好。因此，目前提倡 UDCA為PBC的一線治療藥物。

1.6 獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)膽管病變

獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiencysyndrome, AIDS）相關(guān)膽管病變是一種由感染相關(guān)的膽道狹窄引起的膽道梗阻綜合征。在AIDS相關(guān)膽管病變患者中，多種機(jī)會(huì)致病菌所致慢性炎癥可造成膽管狹窄。膽管狹窄可致膽道梗阻和淤膽型肝損傷。UDCA可治療肝內(nèi)膽汁淤積。

1.7 囊性纖維化

囊性纖維化 (cystic fibrosis, CF)中30%-50% 患者有肝臟受累。CF相關(guān)肝病(CF-related liver disease,CFLD) 是指CF中的一系列肝臟受累。UDCA在CFLD中的作用尚未明確。有限的臨床證據(jù)表明，中等劑量的UDCA可改善CFLD患者的生化指標(biāo)。

原文： 孫雪林,胡欣,張亞同. 熊去氧膽酸的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J]. 中國藥物警戒,2022,19(10):1149-1153. DOI:10.19803/j.1672-8629.20210604. 

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