膽汁酸通過乳化脂質形成小乳化微粒，從而促進脂質消化，增加脂肪酶與脂質的接觸面積，催化酯鍵水解。膽汁酸還能激活脂肪酶，并與甘油酯脂肪酸結合形成水溶性復合物以提高脂質利用率。

針對虎魚的研究表明，在正常和高脂飲食中補充豬膽汁提取物可上調肝臟脂肪酶和BSAL的轉錄水平。補充膽汁酸可提高脂肪酶活性的案例包括：日本比目魚肝臟（正常飲食中補充UDCA）、虹鱒魚肝臟（正常飲食中補充CA）、草魚食糜（高脂飲食中補充豬膽汁提取物）、舌底腸（商業飼料中補充豬膽汁提取物）、羅非魚肝臟和腸道（植物蛋白飼料中補充豬膽汁提取物）以及大黃魚肝臟（高脂飲食中補充CDCA）。膽汁酸通過TGR5和FXR等通路作為腸道和肝臟代謝的分子信號，調控脂質和葡萄糖代謝。魚類研究顯示，調節FXR不僅有助于維持膽汁酸穩態，還能改善脂質和葡萄糖代謝。FXR可被特定膽汁酸激活，其激活配體按活性順序為CDCA＞CA＞DCA＞LCA。因此，初級膽汁酸比次級膽汁酸更有效激活FXR，而牛磺酸結合的初級膽汁酸UDCA、α和β鼠膽酸（TαMCA、TβMCA）在嚙齒類動物中是FXR的拮抗劑。在魚類中，斑馬魚（Danio rerio）、日本米魚（Oryzias latipes）、大黃魚、綠點河豚（Tetraodon nigriviridis）和草魚中均發現FXR基因，且這些基因對配體的選擇性與人類FXR相似。

圖2. FXR 信號在抗炎、脂質與葡萄糖代謝及甘油三酯轉運中的作用。

在哺乳動物中， FXR調節能量代謝的機制已被確定主要通過調控肝臟脂質氧化、脂肪生成、攝取、清除和轉運實現。在肝臟中， FXRSHP軸可抑制固醇調節結合蛋白1c（SREBP1c）及其下游脂肪生成基因——硬脂酰輔酶A去飽和酶-1（SCD -1）、酰基輔酶A合成酶短鏈家族成員2（ACCS2）的表達。此外， FXR的激活可上調過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）α及其靶基因的表達，并激活和分泌肝成纖維細胞生長因子21（FGF21），這兩者均與脂肪酸氧化相關。此外， FXR可上調載脂蛋白C2（ApoC2）但降低ApoC3的表達。ApoC2和ApoC3是極低密度脂蛋白的組分，ApoC2可激活脂蛋白脂肪酶，該酶將甘油三酯水解為游離脂肪酸，從而降低血漿甘油三酯水平。ApoC3則抑制脂蛋白脂肪酶的酶活性，導致甘油三酯水解延遲。另外，激活腸道FXR可間接激活線粒體脂肪酸氧化（圖2）。在嚙齒類動物中， FXR在治療脂質和葡萄糖代謝及代謝紊亂方面具有矛盾作用。腸道FXR信號的抑制或激活已被證實可增強能量代謝和胰島素敏感性，從而預防糖尿病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及肥胖癥等代謝性疾病。然而魚類研究顯示，激活FXR可改善脂質代謝并減輕肝臟脂質蓄積，而抑制FXR則產生相反效果。例如草魚研究發現，腸道特異性FXR激動劑GW4064給藥可顯著降低肝臟膽固醇和甘油三酯含量，而飼喂FXR拮抗劑甘氨酸-β-鼠膽酸（Gly-β-MCA）的魚類則顯著增加肝臟膽固醇和甘油三酯含量、腹腔脂肪指數及肝胰指數。

多項研究表明，在高脂飲食條件下補充膽汁酸可減輕普通鯉、草魚、大口黑鱸、大黃魚和黑海鱸等魚類的肝臟脂質蓄積。部分研究還探討了膽汁酸降低血脂的分子機制與肝臟中活化的FXR密切相關，其作用機制與哺乳動物相似。一項針對大黃魚的研究表明， CDCA通過激活FXR抑制SREBP1、脂肪酸合酶（FAS）和硬脂酰輔酶A去飽和酶1（SCD1），同時促進 PPARα和脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）的表達，從而減少肝臟脂質蓄積。將飼料中膽汁酸含量從150mg/kg提高至450 mg/kg，可顯著降低大黃魚肝臟脂質含量，主要通過下調脂質合成相關基因SREBP1、SCD和FAS的表達，同時上調肝臟脂質氧化相關基因PPARα、肉堿棕櫚酰轉移酶I（CPT1）和酰基輔酶A氧化酶（ACO）的表達實現。中國鱸魚中也觀察到類似現象。然而，膽汁酸過量可能破壞其穩態，對脂質代謝產生相反影響。在雜交石斑魚中，高脂飲食補充TCA可使肝臟甘油三酯（TG）和脂質含量在300、600和900 mg/kg劑量下降低，而1200和1500 mg/kg劑量的TCA則會升高肝臟TG和脂質含量。

值得注意的是，當在不同基礎飲食中補充膽汁酸時，其通過不同途徑減少肝臟脂質蓄積。一項針對虎魚的研究發現，在正常飲食中補充膽汁酸可降低脂肪生成基因的表達，但在高脂飲食中補充膽汁酸時，所有檢測的與脂肪酸氧化和能量消耗相關的基因（ACOX1、ACOX3、CPT1、 PPARα1、PPARα2和PPARβ）均未受影響，但脂質消化及脂質/膽固醇轉運基因（脂蛋白脂肪酶（LPL）、脂肪酸轉運蛋白1（FATP1）、卵磷脂膽固醇酰基轉移酶（LCAT）、低密度脂蛋白受體（LDLR），以及載脂蛋白A1（ApoA1）、ApoA4、ApoB100和ApoE1）均被上調，這與膽汁酸在哺乳動物、人類及部分魚類中增強脂肪氧化或能量消耗的主要機制不同。這些結果強烈表明，膽汁酸促進了脂質和膽固醇的轉運并加速了其代謝周轉，這與FXR控制脂質清除和轉運的機制一致。對魚類機制的進一步研究可能產生有趣的結果。此外，本研究揭示膽汁酸的降脂作用具有復雜性，且與膳食脂質水平高度相關。據報道，膽汁酸可降低虎魚、羅非魚和草魚的全身脂質含量、肝體指數（HSI）和內臟體指數（VSI），并降低中華鱸的HSI。然而，膽汁酸會提高大口黑鱸的全身脂質水平。膽汁酸誘導的器官脂質蓄積差異可能源于魚類對脂質儲存器官的不同偏好。在羅非魚中，補充膽汁酸可增強肝臟中LPL、肝脂肪酶及其他脂解酶的活性，促進甘油三酯代謝物向外周組織轉運，從而減少肝臟脂質沉積。

編譯：伏曉曉

原文：Wang L, Sagada G, Wang C, et al. Exogenous bile acids regulate energy metabolism and improve the health condition of farmed fish[J]. Aquaculture, 2023, 562: 738852.

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