膽汁酸作為一種信號分子，可以通過激活一些細胞受體參與調節物質代謝以及維持宿主內環境穩態等。已知的膽汁酸受體分為兩大類，一類屬于核受體，包括法尼醇X受體（FXR）、維生素D受體（VDR）、孕烷X受體（PXR）和組成型雄甾烷受體（CAR）；另一類是膜受體，主要包含G蛋白偶聯受體5（TGR5）和1-磷酸-鞘氨醇受體2（S1PR2）。

這些受體在全身各組織部位廣泛表達，目前研究最多的是FXR受體和TGR5受體，參與調節膽汁酸代謝以及宿主糖脂和免疫代謝等途徑。

膽汁酸通過TGR5受體調節宿主代謝

2002年Maruyama等首次報道了一種新的膽汁酸膜受體TGR5，屬于G蛋白偶聯受體（GPCR）超家族的一員。TGR5在很多組織中都有表達，如肝臟、腸道、膽囊、脂肪組織、肌肉、腎臟等 ；不同膽汁酸激活TGR5的效力不同，次級膽汁酸LCA、DCA及其結合型膽汁酸對膽汁酸的作用最強，其次是鵝去氧膽酸CDCA、CA及其結合膽汁酸。作為膽汁酸受體，其也影響著膽汁酸代謝。膽汁酸激活TGR5可增加環腺苷酸（cAMP）水平，而cAMP可活躍ASBT轉運蛋白，促進膽汁酸的吸收，避免細胞膽汁淤積。BAs-TGR5信號途徑在調節宿主能量代謝、葡萄糖穩態及炎癥反應方面也是極其重要的（圖 1、表 2）。

膽汁酸通過TGR5增加能量消耗：脂肪和肌肉組織中TGR5受體激活與機體的能量消耗有關。Watanab等在小鼠膳食中補充膽汁酸發現棕色脂肪組織和骨骼肌的能量消耗增加，這種作用與BAs-TGR5信號激活導致依賴cAMP的2型脫碘酶（Dio2）的表達增加有關，該酶可促進甲狀腺素原（T4）脫碘轉化為三碘甲狀腺原氨酸（T3），增加耗氧率，從而增強機體的能量消耗。節食減肥后體重易反彈是因為節食在減少能量攝入的同時也降低了能量消耗。對節食前后腸道菌群和膽汁酸變化進行分析，發現有益菌 Parabacteroides distasonis和非12α-羥基膽汁酸的比例減少，在飲食中補充益生菌和非12α-羥基膽汁酸UDCA、LCA可改善體重反彈現象。研究發現補充的膽汁酸通過激活TGR5，增加Dio2作用下產生的T3，通過促進解偶聯蛋白1（UCP1）基因轉錄，引起棕色脂肪組織產熱增加，從而增加機體的能量消耗。

膽汁酸通過TGR5促進GLP-1的分泌，實現高效降血糖：膽汁酸對腸內分泌L細胞釋放GLP-1有刺激作用，其作用機制不僅與FXR受體有關，還與TGR5的激活有關，并且兩者的介導作用相反。糖尿病患者在接受高劑量的TGR5激動劑的治療后，GLP-1會明顯升高且血糖顯著降低。Thomas等對TGR5 激活促進GLP-1的機制進行研究，發現 TGR5通過增加線粒體氧化磷酸化以及ATP/ADP的比率，使依賴ATP的鉀通道（關閉和鈣電壓通道（CaV）打開，最終導致腸促胰島素的GLP-1的釋放增加，改善肥胖小鼠的血糖穩態。一般情況下，腸 L細胞中TGR5激活介導的降血糖可能在攝食后迅速反應，而FXR 的激活會出現延遲反應，這種差異導致BAs-TGR5信號對GLP-1的分泌更積極。Zheng等研究發現豬體內有一類特殊的膽汁酸—HCAs能夠作用于腸內分泌L細胞，同時激活TGR5且抑制FXR，導致cAMP水平增加，進而有效促進GLP-1的分泌，實現高效降血糖。

膽汁酸通過TGR5調節炎癥反應：TGR5在免疫細胞中也有表達，在調控機體的炎癥反應方面發揮著特別的功能。在神經炎癥小鼠模型中，使用TUDCA治療具有明顯的抗炎作用，其可激活TGR5受體，抑制小膠質細胞分泌干擾素γ（IFN-γ）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等促炎因子。Kawamata等在兔模型中發現，膽汁酸能通過TGR5受體影響巨噬細胞的功能以及抑制由脂多糖（LPS）刺激的促炎細胞因子分泌。在大鼠的Kupffer細胞中也有類似報道，BAs-TGR5信號可誘導cAMP的水平并減少炎癥細胞因子的產生。Pols等通過在TGR5敲除和TGR5過表達的小鼠中分離巨噬細胞，明確了TGR5通過誘導cAMP的水平而影響NF-kB信號通路，實現對炎癥反應的抑制作用。巨噬細胞根據其分泌因子和發揮的功能不同可以分為M1型巨噬細胞和M2型巨噬細胞，M1型主要分泌促炎因子，而M2型表達炎癥抑制因子IL-10 等。在M1型狀態下，TGR5刺激表皮生長因子受體（EGFR）依賴的信號通路的反轉錄激活，導致NF-κB的激活，增加促炎細胞因子的表達。BAs-TGR5 信號誘導產生的cAMP可激活促使cAMP反應元件結合蛋白（CREB）磷酸化的PKA表達，磷酸化后的 CREB與cAMP 應答元素（CRE）結合調節IL-10的表達，可促進巨噬細胞從M1狀態分化為M2。巨噬細胞中依賴膽汁酸激活的TGR5信號并不能完全誘導巨噬細胞從M1分化到M2，一般呈現兩種亞型的混合狀態，但是M2型處于優勢地位，表現出明顯的免疫抑制。由此可見，BAs-TGR5信號有助于調節抗炎和促炎細胞因子分泌的平衡。

膽汁酸通過TGR5調節腸道干細胞的更新和增殖：除了對腸內分泌細胞和免疫細胞具有調控作用，近期有團隊還探究了BAs-TGR5信號對腸道干細胞是否也有影響。從野生型小鼠和TGR5 敲除小鼠中提取腸類器官，與BAs或TGR5激動劑共同培養，通過形態學觀察、免疫熒光實驗以及流式細胞術分析腸道干細胞的數量、增殖和分化，發現 TGR5 敲除組小鼠腸內分泌細胞和杯狀細胞的分化顯著降低，且在葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導下，加速了結腸炎進程，表明 BAs-TGR5調控腸道干細胞的更新和增殖，對腸類器官的生長具有促進作用。

原文：熊淑琪.膽汁酸生理功能及其與腸道微生物互作研究進展[J].生物技術通報,2023,39(04):187-200.DOI:10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2022-0931.

備注：轉載只為分享，僅供學習交流為目的，如有侵權，聯系刪除。