膽汁酸的微生物代謝

次級膽汁酸是分泌到腸道中的初級膽汁酸在腸道細菌的作用下代謝而成的，這一環節在膽汁酸代謝中十分重要，有實驗證明在無菌或抗生素治療的大鼠中，膽汁酸多樣性會顯著降低，其中牛磺酸結合的膽汁酸豐度顯著增加。次級膽汁酸代謝的過程主要分為兩步：

（1）解耦聯，與甘氨酸或?；撬峤Y合后的膽汁酸在膽鹽水解酶（BSHs）作用下去結合，這是膽汁酸進行下一步修飾的“網關反應”。2019年，Song等對來自六大洲11個群體的人類腸道細菌BSHs進行分類鑒定，共有591個菌株含BSHs蛋白序列，其分布在12門的117個屬中，分別為放線菌門Actinobacteria、擬桿菌門Bacteroidetes、衣原體門Chlamydiae、藍菌門Cyanobacteria、廣古菌門Euryarchaeota、厚壁菌門Firmicute、梭桿菌門Fusobacteri、浮霉菌門Planctomycetes、變形菌門Proteobacteria、螺旋體門Spirochaetes、互養菌門Synergistetes、疣微菌門Verrucomicrobia。

（2）7α-脫羥化，在腸道中，解耦聯后的游離膽汁酸在微生物的作用下進一步經7α-脫羥基轉化為次級膽汁酸。與初級膽汁酸類似，不同物種間生成的次級膽汁酸也不盡相同（表1）。人體內CA和CDCA分別轉化為去氧膽酸（DCA）和石膽酸（LCA），小鼠α/β-MCA轉化為去氧鼠膽酸（MDCA），豬HCA轉化為豬去氧膽酸（HDCA）。早在1980年，就有研究發現腸道細菌Clostridium scindens VPI 12708 能將CA進行7α-脫羥基化后轉化為DCA。Funabashi等對膽酸脫羥基的信號通路進行解析，發現具有核心bai基因簇的菌株具有誘導脫羥基化的作用，這些菌株主要來自擬桿菌門Bacteroides、梭菌Clostridium、埃希氏菌屬Escherichia、真桿菌屬Eubacterium、乳桿菌Lactobacillus等。

腸道細菌對膽汁酸的分子修飾作用還包括差向異構化，這也是豐富腸道膽汁酸多樣性的主要過程。需要特別注意的是，熊去氧膽酸（UDCA）在小鼠中屬于初級膽汁酸，但在人體內是由CDCA經過7α/β-異構化后形成的，這種作用可通過梭菌Clostridium介導。在小鼠盲腸中分離出了3株菌（一株是Eubacteriumlentum，另外兩株屬于Fusobacterium）可將β-MCA通過6β-羥基氧化和6α-還原異構化為ω-MCA，此外Clostridium也可介導這種轉化。β-MCA還可以發生6β-異構化和7β-脫羥轉化為HDCA，但具體的作用菌株還未闡明。在膽汁酸的C3、C7、C12位羥基上發生氧化、差向異構化形成一些氧代膽汁酸，如來自Actinobacteria和Firmicutes的多種腸道細菌通過3α羥類固醇脫氫酶（3α-HSDH）的作用將DCA和LCA轉化為3-oxoDCA和3-oxoLCA。3-oxoLCA又可在Gordonibacter pamelaeae、Eggerthella lenta、Clostridium citroniae、Ruminococcus gnavus等細菌的作用下進一步發生3β-羥基氧化代謝為isoLCA，其中Eggerthellalenta和Ruminococcus gnavus可將3-oxoDCA轉化為isoDCA。

膽汁酸還可能發生5α/β-差向異構化生成allo-BAs，如Li等從11個細菌屬（Bacillus、Bacteroides、Bifidobacterium、Catenibacterium、Collinsella、Eggerthella、Lachnospira、Lactobacillus、Parabacteroides、Peptoniphilus、Mediterraneibacter）中發現16種細菌可將3-oxoLCA轉化為3-oxoalloLCA。

膽汁酸對腸道菌群的調節

腸道微生物群有助于初級膽汁酸向次級膽汁酸的生物轉化，改變膽汁酸的組成，進而激活不同的受體信號影響宿主。而當一些膽汁酸不耐受的細菌暴露于膽汁酸時，其細胞膜的完整性會受到破壞，從而可抑制細菌的過度生長。也有證據表明膽汁酸可誘導細菌和哺乳動物的DNA損傷，這可能也是膽汁淤積造成肝損傷的原因。Bernstein等在人肝癌細胞系HepG2中測定了膽鹽脫氧膽酸鈉（NaDOC）對細胞應激相關的特異性基因啟動子或反應元件激活的影響，證明膽汁酸可激活與DNA損傷、氧化應激、內質網應激和蛋白質錯誤折疊相關的基因啟動子，影響微生物生長。艱難梭菌的孢子萌發可受到一些初級膽汁酸如CDCA的刺激，而次級膽汁酸（LCA、UDCA）對其有抑制作用。對艱難梭菌感染者進行糞菌移植，可改變其微生物群和膽汁酸的組成，恢復一些可將初級膽汁酸轉化為次級膽汁酸的微生物，具有一定的治療效果。膽汁酸還可以通過核受體調節小腸的抗菌性防御，膽汁酸通過激活FXR誘導參與腸保護的基因表達，有助于抑制細菌過度生長和回腸黏膜損傷。在培養的膽道上皮細胞中，CDCA和UDCA可分別通過兩種不同的核受體FXR和VDR誘導抗菌肽的表達，對抗有害微生物入侵膽道上皮。然而，膽汁酸也可以促進某些耐膽汁酸細菌的增殖，如Bilophila wadsworthia、Escherichiacoli、Listeria monocytogenes以及一些表達BSH的乳酸桿菌和雙歧桿菌。

原文：熊淑琪.膽汁酸生理功能及其與腸道微生物互作研究進展[J].生物技術通報,2023,39(04):187-200.DOI:10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2022-0931.

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